Bir İlacın Hikayesi

İnsanı binbir hikmetli ve sanatlı organlarla yaratan Kudreti Sonsuz Rabbimiz; ölüme perde olması, imtihan ve bizi gafletten uyandırması için hastalıkları vermiştir. Fakat bu hastalıklara teslim olmayıp, şifa aramamızı da tavsiye etmiştir. Tabiatta bizzat şifa olarak bizlerin emrine hazır olarak yaratılmış bulunan (bitki ve hayvanlardan elde edilen) veya laboratuarlarda keşfedilen (geliştirilen) bir maddenin, ilaç olarak kullanılmasından önce uzun bir inceleme döneminden geçmesi gerekmektedir. Bu madde önce laboratuar şartlarında, sonra hayvanlar üzerinde ve en sonunda da insanlar üzerinde denenerek incelenir ve ilaç olup olamayacağına karar verilir. İncelemeler, özellikle iki noktada yoğunlaştırılır. Bunlar; hastalıkları iyileştirici özellikler ve istenmeyen yan tesirlerdir. Tahmin edilebileceği gibi, incelenen maddenin yan tesirlerinin araştırılması daha büyük önem taşımaktadır. Faydalı tesiri ne kadar güçlü olursa olsun, ciddi boyutta yan tesirleri varsa o madde ilaç olamaz.
Titiz araştırmalardan sonra piyasaya verilen ve yaygın olarak hastalara sunulan bir ilacın, uzun yıllar kullanıldıktan sonra bile ciddi yan tesirleri tespit edilebilir ve piyasadan çekilebilir.

Piyasaya verilen bir ilacın önemli yan tesirlere sahip olmasının temelde iki sebebi olabilir. Birincisi; canlı türleri arasındaki farklılıktır. Yani bir madde çeşitli hayvanlarda ve insanlarda farklı tesirler gösterebilir. Mesela bir madde sadece tavşanlarda veya köpeklerde görülebilen bir tesire sahip olabilir. Bugün tıp pratiğinde çok sık kullanılan kinolon grubu antibiyotikler sadece yavru köpeklerde kıkırdak dokusunun gelişmesini engellemektedir. Diğer hayvanlarda ve insanlarda böyle bir tesir görülmemesine rağmen, bu grup ilaçlar bu sebepten çocuklarda kullanılmamaktadır. Herhangi bir ilaç için tek istisnai canlı; insan olabilir ve ilaç kullanıma girdikten sonra ciddi yan tesirleri gözlenebilir. Piyasaya verilen bir ilaçta önemli yan tesirler tespit edilmesinin ikinci sebebi ise; ilacın uzun süreli tesirlerinin yeterince incelenmeden ve yan tesirleri tam olarak anlaşılmadan piyasaya verilmesidir.

Amerika Birleşik Devletleri'nin gıdalar ve ilaçlarla ilgili her türlü denetim ve ruhsatlandırma görevini yerine getiren "Gıda ve İlaç Dairesi-FDA" 16 Temmuz 1998 tarihinde thalidomide isimli müessir maddeyi taşıyan ilacın thalidomide adı ile ve 50 mg'lık kapsüller halinde piyasaya verilmesine ruhsat vermiştir. Bunu takip eden aylarda Meksika, Brezilya, Fransa ve İspanya'da da bu ilaca ruhsat verilerek piyasaya sürülmüştür.

İlaç ruhsatlandırıldığı ülkelerin tamamında sadece "Erytema nodosum leprosum" veya kısaca "Leprosy" denilen deri hastalığının tedavisinde kullanılmak üzere piyasaya verilmiştir. Bu hastalığın ismi halk arasında cüzzam denilen lepra hastalığını çağrıştırmakla birlikte, iki hastalık birbirinden tamamen farklıdır. Thalidomide bu hastalık dışında daha pek çok hastalığın tedavisinde denenmekte olup, yakın bir gelecekte belki başka hastalıkların tedavisinde de kullanılmak üzere ruhsat alabilecektir.

Haftada bir kaç ilacın; piyasaya ilk defa verilmesi için, ya da yeni kullanım alanlarını bildirme maksadıyla ruhsatlandırıldığı bir dönemde, bir ilacın ruhsat alması çok fazla dikkati çekmeyebilir. Ancak bu ilaç daha önce piyasaya çıkmış ve önemli yan tesirleri sebebiyle piyasadan çekilmiş ve bir süre sonra yeniden piyasaya sürülüyorsa durum değişmektedir.

Thalidomide'in tarihçesi
Thalidomide (alfa-phthalimido-glutarimide) bir Alman ilaç firması olan "Chemie Grunenthal" tarafından sara hastalığının tedavisinde kullanılmak maksadıyla üretildi. Yapılan ilk çalışmalarda; bu gayeye uygun olmadığı, ancak bir takım sakinleştirici özellikleri bulunduğu ve daha sonra da oldukça tesirli bir uyku verici özelliği olduğu tespit edildi.

Bu ilk çalışmaların ardından 1957 yılının sonlarında Almanya'da, 1958 yılının başlarında da İngiltere ve Kanada başta olmak üzere pek çok ülkede piyasaya verildi. İlk çıktığında daha çok uyku ilacı olarak ve gebeliğin erken dönemlerinde görülen (aşerme denilen) bulantıların tedavisinde kullanılmaktaydı. Daha sonra astım, migren ve yüksek tansiyon gibi daha başka hastalıkların tedavisinde de kullanılmaya başlandı.

1960 yılının Kasım ayında Almanya'nın Kassel şehrinde yapılan Çocuk Hastalıkları Kongresi'nde Kosenowand Pfeiffer, kol ve bacakları gelişmeden doğan iki çocukla alakalı ilk bilgileri tebliğ olarak sundu. Bu sırada dünyada henüz çok az sayıda benzer vak'a bulunmaktaydı.

1961 yılında Wiedemann, on ay gibi kısa bir süre içerisinde tespit ettiği, kol ve bacak anormallikleri ile birlikte çeşitli iç organ anormallikleri de taşıyan 13 vak'ayı bildirdi. Bu durumun giderek yaygınlaştığına dikkati çekti. <1961 yılının Kasım ayında ise Lenz, bu anormalliklerin hamilelikleri sırasında thalidomide kullanan annelerin bebeklerinde görüldüğünü ileri sürdü. Bu tez eş zamanlı olarak Avustralya'dan Mc Bride tarafından da ileri sürülmüştü. Bu faraziye kısa süre içerisinde İngiltere, Kenya, Japonya, İsveç, Belçika, İsviçre, Lübnan, İsrail, Peru, Kanada, Brezilya ve Hollanda gibi ülkelerdeki gözlemlerle de doğrulandı. Dünyanın her yerinde çok sayıda sakat bebek dünyaya gelirken, Amerika Birleşik Devletleri'nden çok az sayıda vak'a bildirildi. Bunun sebebi, korkunç yan tesiri henüz yeterince açıklığa kavuşmadığı için ilaca ABD'de ruhsat verilmemiş olmasıydı. Müşahede edilen çok az sayıdaki vak'a da ilacın deneye yönelik klinik çalışmalardaki kullanımı neticesinde oluşmuştu. Buna karşılık Almanya ve İngiltere'de ise maalesef çok yaygın kullanılmıştı.

İlaç bilhassa hamileliğin erken dönemlerinde henüz embriyonun kol ve bacak tomurcukları gelişirken kullanıldığında anne karnında gelişmekte olan zavallı yavru üzerinde çok zararlı tesirler göstermekteydi.

Müşahede edilen anormalliklerden başlıcaları ise şunlardı:
- Omuz kemikleri ve kaslarının gelişmemesi veya yetersiz gelişmesi.
- El, ön kol ve kolun hiç gelişmemesi, yetersiz gelişmesi veya bu bölge kemikleri ile alakalı anormallikler.
- Parmakların gelişmemesi, kısa yahut yapışık olması, bilhassa baş parmak anormalliklerinin gözlenmesi.
- Kalça çıkığı.
- Bacak ve baldır kemikleri ve eklemlerinde anormallikler.
- Ayak kemikleri ve parmaklarında anormallikler.
- Merkezi sinir sistemi anormallikleri.
- Göz ve kulak anormallikleri.
- Böbrek, idrar yolları ve cinsiyet organı anormallikleri.
- Sindirim sistemi anormallikleri.
- Ağız ve damak anormallikleri.
- Nöro-psişik (sinir ve ruhi) anormallikler.

Bu çok üzücü tespitlerden sonra thalidomide 1961 yılı sonunda piyasadan çekildi. Ancak; 1962 yılının Ağustos ayına kadar doğacak bebeklerden hastalıklı olacaklar bekleniyordu. Çünkü anormallikler gebeliğin ilk dönemlerinde ilaç kullanılması sonucu oluşuyordu. Ancak 1963 yılının Mayıs ayına kadar anormal bebeklerin doğduğu gözlendi. Bunun sebebi ise evlerde kullanılmadan kalan ilaçların, ilaç piyasadan çekildikten sonra bile şuursuz bir şekilde kullanılması idi. Hamileliğin geçici bir sıkıntısı olan mide bulantısına tahammül edemedikleri için ilaca koşanlar, maalesef hayatları boyunca çekecekleri sakat bir çocuğun dünyaya gelmesine vesile oluyorlardı. Tabii ki, bu annelerin de çok fazla kusuru yoktu. Ne bilsinlerdi, ilaç firmalarının çabuk para kazanma hırsıyla tam olarak deneyleri bitmemiş bir ilacı piyasaya süreceklerini. Vahşi kapitalizmle birlikte Allah korkusu ve ahiret inancı olmayınca bedelini zavallı anneler ve masum yavrular çekiyordu.

Thalidomide üç yıl gibi kısa bir süre kullanıldıktan sonra, geride on binden fazla anormal bebeği bırakarak piyasadan çekildi. Bu olay tıp tarihine "thalidomide faciası" olarak geçti; masum bebekler ise, "thalidomide bebekleri" olarak adlandırıldılar. Aslında pek çok bebek daha dünyaya gelmeden öldü. Çok sayıda hamilelik düşük ya da ölü doğumla neticelendi. Pek çok bebek de, ciddi iç organ anormallikleri sebebiyle doğumdan sonraki kısa bir süre içerisinde annelerini daha fazla üzmeyerek dünyadan ayrıldılar.

Daha hafif zarar görmekle beraber, normal bir insana göre çok büyük sakatlık durumları gösteren binlerce bebek ise, kendilerini bekleyen pek çok zorluk içerisinde hayatlarına devam ettiler. Bebeklikleri, çocuklukları ve gençlikleri anlatılmaz zorluklar içerisinde geçen bu insanlar; şimdi kırk yaş civarına ulaştılar. Bu insanlar; Kanada, İsveç, İngiltere gibi çeşitli ülkelerde "Thalidomide Mağdurları Derneği" kurarak organize oldular. Birbirlerine destek oldular. Internet üzerinde siteler açtılar. Bazıları evlendi, çocuk sahibi oldular.

Bu günlerde thalidomide'in yeniden piyasaya çıkması bu insanlarda çok büyük bir reaksiyon oluşturdu. 40 yıldır çekmekte oldukları sıkıntıları, başkalarının da çekme ihtimalinin olması, onları harekete geçirmeye yetti. Internet sitelerindeki ana sayfalarına; "İçinde thalidomide'in bulunduğu bir dünyada yaşamak istemiyoruz." sloganını yazdılar.

Thalidomide mağdurlarının bu hissi karşı koyuşlarına rağmen ilaç, ilk defa ruhsatlandırılışından tam kırk yıl sonra yeniden ruhsat alarak piyasaya verildi. Bu sefer hem kullanma sahası daha farklı, hem de yan tesirlerine karşı alınan tedbirler daha detaylı ve etkili idi.

Thalidomide'in kullanım alanı
Thalidomide'in yeniden kullanılmaya başlanmasının en mühim sebebi bağışıklık sistemi üzerine olan tesiri ve yeni damar oluşumunu engelleyici etkisidir.

Thalidomide'in bağışıklık sistemi üzerine olan tesiri hücre yüzeyi ve hücreler arası alanda çok önemli fonksiyonları olan "tümör nekrotizan faktör-alfa" denilen maddenin etkisini azaltması ile olmaktadır. Bu tesiri sayesinde kronik iltihabi hastalıklardan, tümörlere kadar geniş bir hastalık grubu üzerinde kullanma imkanı bulunmaktadır. Şu anda ruhsat aldığı tek hastalık olan erytema nodosum leprosum üzerine de muhtemelen bu mekanizma ile tesir etmektedir. Bu faydalı yönü sayesinde ileride Behçet Hastalığı, sarkoidoz, romatoid artrit ve AIDS'li hastalarda görülen çeşitli durumların tedavisinde kullanılabilecektir.

Yeni damar gelişimini önleyici tesiri bilhassa tümörlerin tedavisinde faydalı olmaktadır. Şu anda yürütülen pek çok çalışmada çeşitli kanserlerin tedavi şemalarında yerini almış bulunmaktadır. Bilhassa; meme kanseri, prostat kanseri, beyin tümörleri, kaposi sarkoması, multiple myeloma ve yumurtalık kanserleri'nde müspet tesiri görülmüştür.

Thalidomide'in dikkati çeken tesirlerinden birisi de, organ nakli yapılan hastalarda nakledilen organın vücut tarafından reddedilmesini önlemesidir. Bu yüzden organ nakli yapılan hastalarda da ciddi bir kullanılma sahası bulmuştur.

Thalidomide'in yan tesirleri
Thalidomide'in en tehlikeli yan tesiri olan hamilelikteki zararlarına yukarıda temas etmiştik. Böyle bir durumla karşılaşılmaması için şu anki kullanımında ciddi tedbirler alınmıştır. Bu ilacı kullanacak olan kadınların ilaca başlamadan dört hafta öncesinden, ilacın son dozundan dört hafta sonrasına kadar hamilelikten korunmaları tavsiye edilmektedir. Yine thalidomide kullanan erkeklerin de ilacı eşlerine nakletme riski olduğundan ilacı kullanmaya başlamalarından itibaren ilacın son dozundan dört hafta sonrasına kadar tedbirli davranmaları veya en garantisi hanımlarına hiç yaklaşmamaları tavsiye edilmektedir.

İlaç kullananlarda görülen diğer yan tesirler uyuklama, dalgınlık, kabızlık, sinir lifleri üzerine zararlar ve deri döküntüleridir. Yan tesirleri sebebiyle genellikle tek doz halinde, yatarken kullanılması tavsiye edilmektedir.

Thalidomide'in hikayesinden çıkarılabilecek dersler
Thalidomide'in bu trajik hikayesinden alınabilecek pek çok ders bulunmaktadır. Bunlardan bazılarının üzerinde durmak faydalı olacaktır.

Evlerde gereksiz yere ilaç bulundurulması ve doktor talimatı olmadan ilaç kullanılması ciddi arızalara yol açabilmektedir. Thalidomide 1961 yılı sonunda piyasadan kaldırıldığı halde, 1963 yılı ortalarına kadar hala thalidomide mağduru bebekler dünyaya gelmiştir. Bunun sebebi de ilacın piyasadan kalktıktan sonra bile cahilce kullanılmasıdır.

İlaçlara ruhsat verilirken belirli hastalıklar ve belirli dozlar için verilmelidir. Farklı hastalık ve dozlar için yeniden ruhsat alınmalıdır. Yeni çıkan ilaçlara ruhsat vermek için aceleci davranılmamalı, piyasadan kalkacak olan ilaçlar için ise hızlı davranılmalıdır. Önemli yan tesirleri sebebiyle bir ilaç piyasadan kaldırılıyorsa, ilacın son kutusunun da toplandığından emin oluncaya kadar basın yayın yoluyla ve yazışmalarla halk bilgilendirilmelidir. Bu noktada rahmetle andığım değerli farmakoloji hocam Şükrü Kaymakçalan'ın bir öğüdüne yer vermeden geçemeyeceğim. Hocam; "Hiç bir zaman yeni çıkan bir ilacı ilk kullanan, terk edilmesi gereken bir ilacı da son kullanan hekim olmayınız." derdi.

Ancak her şey yine kalbi ve ruhi melekelerini köreltmemiş, insana şefkat ve merhamet hisleriyle dopdolu araştırmacılara, sermaye sahiplerine ve vicdanlı doktorlara kalıyor.